近日，首都医科大学附属北京安定医院王刚教授团队在《Advanced Science》杂志在线发表了题为“Integrated single-cell RNA-seq and ATAC-seq reveals heterogeneous differentiation of CD4+ naive T cell subsets is associated with response to antidepressant treatment in major depressive disorder”的研究论文。该研究采用单细胞转录组测序(scRNA-seq)联合ATAC测序(ATAC-seq)技术分析了抗抑郁药物治疗前后抑郁症患者外周血单个核细胞（PBMCs）基因表达以及转录调控机制，并采用流式细胞技术结合微流控芯片对PBMCs分化及功能进行探索。该研究揭示CD4+初始T细胞数量、基因表达以及分化模式的改变可能是抑郁症发生发展的重要原因，同时也是影响抗抑郁疗效的重要因素。这为阐述抑郁症发生机制提供了新的方向，为抗抑郁治疗提供了新的靶点。附属北京安定医院孙作厘主任技师、周晶晶副主任医师、北京师范大学张博文博士为共同第一作者，附属北京安定医院王刚教授和杨健研究员为共同通讯作者。

抑郁症是一种慢性致残性的精神疾病，患病率高，发病机制尚不明确。目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是抑郁症的一线治疗选择，但是这类药物治疗的缓解率通常不足1/3。因此亟需探寻抑郁症的发病机制，为抗抑郁治疗揭示新的干预靶点。

该研究纳入了8名抑郁症患者以及8名健康对照，患者给予抗抑郁药艾司西酞普兰（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)治疗12周，采用scRNA-seq联合ATAC-seq技术以及微流控免疫分析技术，分析各组受试者PBMCs的基因表达及转录因子调控机制；之后采用流式细胞术在另一抑郁症队列（35名抑郁症患者和40名健康对照）对前述结果进行独立验证。scRNA-seq结果显示，抑郁症患者的CD4+初始T细胞比例显著低于对照组，且治疗无效组显著低于治疗有效组，这一结果也在独立队列中进行了验证。拟时序分析显示，治疗有效者中存在一类特异性免疫活性增强的CD4+初始T细胞亚群，其特征是免疫细胞活化相关因子表达增加，且伴随着MAPK通路上调。随后的ATAC-seq分析揭示了ETS转录因子家族诱导的MAPK通路上调在治疗有效者CD4+初始T细胞活化和细胞分化中发挥重要作用。进一步分析发现治疗无效组的Th1细胞比例异常高于治疗有效组和健康对照，且与Th1细胞分泌的γ-干扰素变化一致。

外周免疫功能紊乱参与抑郁症发生及治疗机制

上述工作揭示了与抑郁症发生发展及治疗有关的关键免疫细胞亚群及相关信号通路，阐释了免疫细胞亚型之间的复杂相互作用，并为抗抑郁的免疫治疗提供了新的见解。

该研究得到科技创新2030-重大项目 (2021ZD0200600)、国家自然科学基金(82171526, 82171525)、首都临床特色诊疗技术研究及转化应用专项(Z221100007422049)等项目资助。